во флаконах по 5, 16,7, 25 или 50 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор.

Паклитаксел-Тева (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом растительного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч — 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68 и 89%, а при 24-часовой — на 87 и 26% соответственно.

Связывание с белками плазмы — 88–98%. Время полураспределения из крови в ткани — 30 мин. Легко проникает и абсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита — 6-альфа-гидроксипаклитаксела) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа-3-пара-дигидроксипаклитаксела). Выводится преимущественно с желчью — 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1–52,7 ч и 12,2–23,8 л/ч/м², соответственно. После в/в инфузий (1–24 ч) общее выведение почками составляет 1,3–12,6% от дозы (15–275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);

рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии — терапия первой линии; метастатический рак молочной железы (после неэффективной стандартной терапии — терапия второй линии);

немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином);

саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии).

повышенная чувствительность к паклитакселу или другим составным частям препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу);

исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с сóлидными опухолями;

исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИДом;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмия.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); крайне редко (<1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — выраженная нейтропения, выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; иногда — выраженная анемия; очень редко — острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8–11-й день, нормализация наступает на 22-й день.

Со стороны иммунной системы: очень часто — реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в основном кожными высыпаниями и приливами крови к лицу; иногда — гиперчувствительность замедленного типа, выраженные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного лечения (например снижение АД, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница); редко — анафилактические реакции; очень редко — анафилактический шок, включая летальные случаи. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия (главным образом парестезии), сонливость; часто — тяжелая нейропатия (главным образом периферическая), головокружение, повышенная возбудимость, бессонница, нарушение мышления, депрессия, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, изменение вкуса, головная боль; редко — периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); очень редко — судорожные припадки типа grand mal, атаксия, острая энцефалопатия, спутанность сознания, поражение зрительного нерва, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны органов чувств: часто — звон в ушах; иногда: сухость глаз, амблиопия, дефекты поля зрения; очень редко — расстройства зрения (мерцающая скотома) — в частности у пациентов, получающих дозы, превышающие рекомендованные, — снижение остроты зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение, снижение слуха по нейросенсорному типу, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение АД, часто — тахикардия, сердцебиение, брадикардия, обморок, вазодилатация (приливы); иногда — кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, желудочковая бигеминия, AV блокада, инфаркт миокарда, тромбофлебит, повышение АД, тромбоз венозных сосудов; редко — нарушение ритма, изменения на ЭКГ; очень редко — шок.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, носовое кровотечение; редко — интерстициальная пневмония, фиброз легких; очень редко — кашель, легочная гипертензия, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, мукозит, запор, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, изъязвления слизистой полости рта, мелена, диспепсия; очень редко — анорексия, острый панкреатит, эзофагит, асцит; имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите; увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще — ACT), ЩФ и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — обратимые изменения кожи, сухость кожных покровов, эксфолиативный дерматит, псориаз, сыпь, акне, умеренно выраженные нарушения ногтевой пластины; иногда — нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа; редко — эритема; очень редко — мультиформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто —артралгия или миалгия; часто — боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Местные реакции: часто — умеренно выраженные явления в месте инъекции (болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки).

Прочие: очень часто — астения, отеки (включая периферические и отеки лица), снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии); часто — гриппоподобный синдром, недомогание, боль в груди, озноб, подъем температуры; иногда — дегидратация, снижение или повышение массы тела, тяжелые инфекции, септический шок.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20%, за счет чего более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина. Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации — 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь, приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-Тева, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата Паклитаксел-Тева.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Паклитаксел-Тева вводится в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 175 или 135 мг/м² соответственно, с интервалом между введениями 3 нед. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-Тева для лечения саркомы Капоши у больных СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 нед. Введение препарата Паклитаксел-Тева не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов — по крайней мере, 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Паклитаксела-Тева наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени)или тяжелая форма периферической нейропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-Тева следует снизить на 20%.

Правила приготовления раствора для инфузии

Раствор для инфузии готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Тева следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мк).

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без него) при достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутнымили отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозит.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу неизвестен.

Лечение препаратом Паклитаксел-Тева должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Паклитаксел-Тева используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-Тева, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, частоту сердечных сокращений и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ (в т.ч. до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел-Тева и, по крайней мере, в течение 3 мес после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Паклитаксел-Тева является цитотоксическим веществом, при работе c которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата сохраняется в течение 96 ч при температуре ниже 25 °C.

После разведения раствор нельзя замораживать.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте.